國産抗癌新藥首出海，改寫了中(zhōng)國抗癌藥“隻進不出”的尴尬曆史

中(zhōng)國研發投入最多的制藥企業，在多年耕耘後，終于誕生(shēng)了中(zhōng)國第一(yī)款被FDA獲批的抗癌新藥。

百濟神州公司研發中(zhōng)心的 一(yī)處實驗室。圖/ 視覺中(zhōng)國

本刊記者/彭丹妮

近年來，中(zhōng)國上市的抗癌新藥，絕大(dà)多數都是跨國藥廠的進口産品。比如，中(zhōng)國2017年批準上市的5個抗癌新藥全都來自國外(wài)藥企。現在，中(zhōng)國原研抗癌新藥出海的零記錄被打破。

中(zhōng)國自主研發的抗癌新藥11月15日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。這款名為澤布替尼的靶向藥，由位于北(běi)京的藥企百濟神州研發，用于治療複發難治性套細胞淋巴瘤（MCL）。

澤布替尼并非首創新藥，在相同的适應症上，它依然面臨競争壓力。而百濟神州的發展模式，能否成為中(zhōng)國藥企從跨國制藥巨頭的壟斷中(zhōng)突圍的成功樣本，也仍需要時間來證明。

一(yī)個本土“me-better”藥物(wù)的誕生(shēng)

在中(zhōng)國國内，2018年8月和10月，澤布替尼治療MCL和慢(màn)性淋巴細胞白(bái)血病/小(xiǎo)淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請已先後獲得國家藥監局受理，如今，這兩項适應症的申請都已經被納入優先審評品種。百濟神州一(yī)位藥政負責人表示，中(zhōng)國藥監機構正在對澤布替尼進行審批核查，因為需要臨床和生(shēng)産現場核查，所以中(zhōng)國的批準要慢(màn)一(yī)些。

2012年7月，百濟神州啟動澤布替尼研究項目，并于2014年8月首先在澳大(dà)利亞開(kāi)展臨床試驗。澤布替尼屬于小(xiǎo)分(fēn)子靶向藥物(wù)，是針對BTK蛋白(bái)的抑制劑。BTK全稱布魯頓氏酪氨酸激酶，就像一(yī)個開(kāi)關一(yī)樣控制B細胞的功能發揮，具體(tǐ)來說，控制包括B細胞的擴增、分(fēn)化、凋亡與遷移。惡性B細胞如果“綁架”了BTK蛋白(bái)，就會導緻它持續激活，幫着癌細胞生(shēng)長與擴散。針對該靶點的靶向藥物(wù)，就旨在抑制BTK活性從而治療B細胞惡性增生(shēng)。

澤布替尼是第二代BTK抑制劑。其第一(yī)代同款藥物(wù)伊布替尼由美國強生(shēng)與Pharmacyclics公司合作研發，2013年11月獲FDA批準上市，2017年8月在中(zhōng)國上市。根據世衛組織新的規定，替尼藥是一(yī)類小(xiǎo)分(fēn)子藥的統稱，且多是口服藥。

兩款BTK抑制劑的根本差異在化學結構上。百濟神州高級副總裁、亞太臨床開(kāi)發負責人汪來解釋說，百濟神州準備做這款“me-better”的創新藥之初，研究團隊決定一(yī)改伊布替尼的多蛋白(bái)抑制，隻做專一(yī)的BTK抑制，後來的臨床表現證明了這個抉擇的正确性。也因此，該化合物(wù)的優越性體(tǐ)現在兩方面：最佳的靶點選擇性與完全持久的BTK抑制。所謂me-better（“我(wǒ)(wǒ)更好”），即在仿制中(zhōng)創新，要做得比原來的藥物(wù)更好。在新藥研發創新活動中(zhōng)，me-better是一(yī)條發現創新藥物(wù)的重要途徑。

澳大(dà)利亞墨爾本大(dà)學彼得·麥卡勒姆癌症中(zhōng)心血液病主任康斯坦汀·塔姆是澤布替尼澳大(dà)利亞一(yī)期臨床試驗主要負責人，曾經也主持過伊布替尼的臨床試驗。他告訴《中(zhōng)國新聞周刊》，相較伊布替尼，百濟神州的二代BTK抑制劑有特異性更好的靶向作用，錯誤靶向的情況更少。“減少脫靶現象，意味着脫靶相關的副作用更少，比如，錯誤地阻斷表皮生(shēng)長因子受體(tǐ)時，病人就會出現皮疹和腹瀉等不良反應，而這種情況伊布替尼時有發生(shēng)。”康斯坦汀·塔姆說。

除了伊布替尼，百濟神州的抗癌新藥面對的另一(yī)個競争對手是同樣屬于第二代BTK抑制藥物(wù)的阿卡拉布替尼，該藥物(wù)由Acerta Pharma 開(kāi)發，後被阿斯利康收購，2017年11月在美國獲批上市。

脆弱的中(zhōng)國創新藥萌芽

百濟神州于2010年在北(běi)京成立，是一(yī)家新型抗腫瘤藥物(wù)研發、生(shēng)産和銷售公司。北(běi)京生(shēng)命科學研究所所長王曉東和前保諾科技公司創始人歐雷強是百濟神州的兩位創始人。

作為一(yī)家緻力于分(fēn)子靶向與免疫抗腫瘤藥物(wù)研發的中(zhōng)國企業，百濟神州被稱為“中(zhōng)國的基因泰克”，已于2016年2月9日登陸美國納斯達克。憑借其原研藥概念，該藥企受到Baker Bros.Advisors、高瓴資(zī)本、中(zhōng)信産業基金等投資(zī)機構的追捧。

“真正的創新藥、在國際上獨家的專利藥，中(zhōng)國不是做不出來，未來也可能會越來越多，但目前為止數量非常有限。”中(zhōng)國社科院公共政策研究中(zhōng)心特約研究員(yuán)賀濱告訴《中(zhōng)國新聞周刊》，因為“研發一(yī)款新藥動辄幾十億美元，這是一(yī)個燒錢的遊戲”。

百濟神州被認為是中(zhōng)國研發投入最多的制藥企業。公開(kāi)資(zī)料顯示，2017年和2018年，該公司研發費(fèi)用分(fēn)别為17億元和46億元；相比之下(xià)，身為A股龍頭藥企的恒瑞醫藥2018年研發費(fèi)用也才不過26.7億元，複星醫藥的研發費(fèi)用隻有14.8億元。

“大(dà)家知(zhī)道我(wǒ)(wǒ)們在研發上的投入是非常巨大(dà)的，在中(zhōng)國所有生(shēng)物(wù)制藥創新藥企裡面排列第一(yī)，去(qù)年研發投入比第二名多了一(yī)倍。正是由于對臨床試驗的（巨資(zī)）投入，才使得我(wǒ)(wǒ)們能夠走向世界，進入到世界上最發達的醫藥市場。”百濟神州中(zhōng)國區總經理兼公司總裁吳曉濱表示。

賀濱指出，醫藥創新投入巨大(dà)，必須要有外(wài)部穩定而持續的政策和市場環境，藥企才有勇氣“入局”并在很長的周期裡回收成本。此次百濟神州的突破，其原因既有其個案的一(yī)面，如資(zī)金實力雄厚，也有背後系統性的原因——随着中(zhōng)國這個經濟體(tǐ)的繼續發展、外(wài)部法治和政策環境的持續改善與穩定，制藥行業将會湧現出越來越多的中(zhōng)國創新藥。

吳曉濱就多次強調了這種政策利好對百濟神州的意義。比如，此次澤布替尼的中(zhōng)國二期試驗，受試者全部為中(zhōng)國患者，最後能順利通過FDA核查，這直接得益于中(zhōng)國加入ICH（國際人用藥品注冊技術協調會），讓中(zhōng)國與世界數據互認，避免了很多的重複試驗。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中(zhōng)國臨床腫瘤學會監事長馬軍自1988年第一(yī)次參加藥審到現在，見證了中(zhōng)國創新藥的發展。比如，在藥審速度上，他說，2016年至今，中(zhōng)國一(yī)共有187個創新與仿制腫瘤藥報批，2016年之前，國家藥監局藥審中(zhōng)心完成一(yī)個藥物(wù)的審批時間是963天，到了去(qù)年，這個數字大(dà)約是300天，縮短了将近三倍。雖然與FDA的半年甚至特殊情況下(xià)大(dà)約3個月的批準周期相比依然有差距，但是進步已經很明顯了。

“近十年來中(zhōng)國鼓勵醫藥研發，把創新藥作為發展的方向與強項，中(zhōng)國的創新藥現在已經到了一(yī)個非常好的時機。”馬軍說，藥監局改革成效非常明顯，生(shēng)物(wù)制藥、細胞治療等領域都建立了标準，但我(wǒ)(wǒ)們依然有落後于歐美的地方，“我(wǒ)(wǒ)們藥審人員(yuán)不夠、藥審專家也欠缺，所以應該組織更大(dà)團隊，迎接中(zhōng)國創新藥物(wù)的新時代。”