有望成為Best in class的降糖新藥盛格列汀，到底好在哪裡？

盛格列汀是腸促胰島素類DPP-4抑制劑降糖新藥。自默沙東在2006年将全球首款DPP-4抑制劑西格列汀推上美國市場以來，DPP-4幾乎成為糖尿病新藥研發中(zhōng)最熱門的靶點，多家TOP10大(dà)藥企在短短數年内研發出多款從藥效、劑型、副作用等不同角度升級叠代西格列汀的列汀類新藥。

上個月，盛世泰科生(shēng)物(wù)醫藥技術（蘇州）有限公司在宣布完成Pre-A輪融資(zī)消息時表示，自家的拳頭産品盛格列汀将有望成為同類最優（Best-in-class）産品。

盛格列汀是腸促胰島素類DPP-4抑制劑降糖新藥。自默沙東在2006年将全球首款DPP-4抑制劑西格列汀推上美國市場以來，DPP-4幾乎成為糖尿病新藥研發中(zhōng)最熱門的靶點，多家TOP10大(dà)藥企在短短數年内研發出多款從藥效、劑型、副作用等不同角度升級叠代西格列汀的列汀類新藥。

在國内，盡管已經有5款進口列汀類藥物(wù)上市銷售，并納入醫保，DPP-4仍然是全國研發實力最強的藥企角力最熱鬧的戰場。據動脈網不完全統計，包括恒瑞、信立泰、盛世泰科、海思科等在内的10餘家藥企将12款國産列汀類新藥推進了臨床試驗，戰局不可謂不焦灼。

但盛世泰科創始人餘強博士強調，“有望成為Best in class”是他經過反複斟酌後決定用在新聞稿中(zhōng)的表述。近日，動脈網對餘博士進行了專訪，他向我(wǒ)(wǒ)們講述了自己的創業故事和對盛格列汀這份自信的由來。

不想做新藥的化學家不是好老闆

與如今活躍在新藥圈的大(dà)多數企業家一(yī)樣，餘強博士也具有海歸、高學曆、實戰經驗豐富等标簽。不同的是，餘博士回國的第一(yī)件事并非尋找創業方向，或者需求天使投資(zī)，而是為帶回來的盛格列汀藥物(wù)前體(tǐ)分(fēn)子式申報發明專利。

2009年，餘強帶着資(zī)金和團隊回到國内。2010年，他将新公司盛世泰科落地在蘇州工(gōng)業園區生(shēng)物(wù)納米科技園（BioBay）。彼時，年輕的BioBAY剛剛起步，團隊的專業和熱情打動了餘強，他用安全感來形容入駐BioBAY的第一(yī)個感受，“我(wǒ)(wǒ)們看了國内很多園區，感覺BioBAY會是一(yī)個可以實現我(wǒ)(wǒ)們想法的地方。”

在BioBAY的9年，餘博士有過沒錢投入新藥研發的至暗時刻，也有過将盛格列汀從一(yī)個分(fēn)子量不到400的藥物(wù)前體(tǐ)分(fēn)子推動到完成194例超大(dà)樣本一(yī)期臨床試驗的新型降糖藥的喜悅。如今，盛世泰科已經成為國内知(zhī)名的小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)研發商(shāng)，構建起從1類新藥研發、2類閃釋制劑平台到3類首仿藥的開(kāi)發梯隊，囊括了針對癌症、糖尿病、精神類疾病、罕見病等多種适應症的産品線。

餘強本科畢業于北(běi)京大(dà)學化學系，擁有美國堪薩斯大(dà)學化學博士學位，并在堪薩斯大(dà)學跟随美國制藥協會（AAPS）主席Ronald Borchardt教授完成博士後階段研究，對藥物(wù)生(shēng)物(wù)有效性評價形成了獨特認知(zhī)。

回國前，餘博士在美國創立了一(yī)家新藥片段分(fēn)子公司，為美國的大(dà)型藥企和生(shēng)物(wù)科技公司提供藥物(wù)分(fēn)子的前期研發服務。

2006年底，西格列汀（通用名：捷諾維）獲得美國FDA批準上市銷售。對于尚無成熟根治方法的2型糖尿病，具有靶向性的西格列汀上市無疑是重磅事件。西格列汀成為上市後銷售額增長最快的新藥之一(yī)，也是曆史上年銷售額突破10億美元最快的新藥，在美國占有超過15%的糖尿病用藥市場。此後，諾華、百時美施貴寶、禮來、武田制藥等紛紛推出相同作用機理的DPP-4抑制劑維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等。

彼時，正在從事藥物(wù)前體(tǐ)研發的餘強也開(kāi)始關注DPP-4（二肽基肽酶Ⅳ）抑制劑。當人體(tǐ)進餐後，小(xiǎo)腸會分(fēn)泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）等腸促胰素，促進β細胞分(fēn)泌胰島素，從而降低血糖。而血液中(zhōng)分(fēn)泌的DPP-4會分(fēn)解GLP-1和GIP，導緻腸促胰素失效，這種情況在2型糖尿病患者中(zhōng)十分(fēn)常見。DPP-4 抑制劑能夠抑制DPP-4發生(shēng)作用，維持腸促胰素效應，防止2型糖尿病患者餐後血糖升高。

餘強研究後發現，在西格列汀左右兩個分(fēn)子式組合結構中(zhōng)，對右側分(fēn)子式進行調整後，其DPP-4抑制作用會更加顯著。随後，他借助公司平台設計出20餘種經調整的DPP-4抑制劑前體(tǐ)化合物(wù)，并對外(wài)銷售。這些為美國一(yī)線科研人員(yuán)提供DPP-4抑制劑研發“彈藥”的前體(tǐ)化合物(wù)上市後大(dà)賣，為餘強帶來了不菲的收入。

不過，賺錢并非他銷售這些前提化合物(wù)的目的。餘強希望通過專業市場的反饋來确定最有潛力的DPP-4抑制劑前體(tǐ)化合物(wù)結構，兩個月後，他找到了當時條件下(xià)結構最優的DPP-4抑制劑前體(tǐ)化合物(wù)，也就是盛格列汀的前身。

大(dà)概是每個化學家心中(zhōng)都住着一(yī)位藥物(wù)學家。餘強快速結束在美國的事業，将全部精力投入這款前提化合物(wù)的成藥性研究中(zhōng)。但從前體(tǐ)化合物(wù)到先導化合物(wù)，再到臨床前、臨床研究，需要大(dà)量成藥開(kāi)發工(gōng)作，餘強找來曾獨立完成數十個國家級新藥研發和申報工(gōng)作的丁炬平先生(shēng)聯合創業。丁先生(shēng)也是北(běi)京大(dà)學化學學士，并擁有中(zhōng)國協和醫科大(dà)學藥化學碩士學位，他的加入讓盛格列汀的臨床前研究進入快車(chē)道。

做最好的Me-Too新藥

“It's very easy to be different but very difficult to be better（差異化很簡單，優化卻很難）。 ”成為Best in class，是餘強博士對盛格列汀自始的要求。

2016年，盛世泰科完成盛格列汀與西格列汀頭對頭比較的臨床前研究，比較内容包括藥效、安全性、半衰期、毒理性、病理性等，并獲得了顯著優于西格列汀的數據，并于2018年初啟動I期臨床試驗。

2019年7月，盛格列汀與西格列汀頭對頭對比I期臨床試驗完成。餘強博士告訴動脈網，在I期臨床試驗中(zhōng)就選擇與西格列汀這樣的明星DPP-4抑制劑做頭對頭對比研究實際上是非常冒險的做法，一(yī)旦拿不到比西格列汀更具降糖有效性和安全性的試驗數據，就等于直接宣判盛格列汀退出新藥研發舞台。

但餘博士對盛格列汀有足夠的信心，“我(wǒ)(wǒ)們的目标是做同類最優，就隻能把最優的藥物(wù)PK下(xià)去(qù)。”2016年，西格列汀的銷售額占據國内重點醫院DPP-4抑制劑銷售額的半壁江山，與西格列汀的頭對頭對比數據将具有相當的市場說服力。在他的堅持下(xià)，盛格列汀I期臨床試驗就入組194名患者，完成了安全性、有效性、藥物(wù)相關性等比較研究項目。

I期臨床試驗數據顯示，當盛格列汀攝入量達到50毫克時，就已經能夠實現相當于攝入100毫克西格列汀的DPP-4抑制能力。盛格列汀采用一(yī)天1次的服藥頻(pín)率，服藥後1~2小(xiǎo)時即可進入峰值，并擁有相比西格列汀更長的藥物(wù)半衰期，能夠更長期維持穩态降糖。

在安全性研究中(zhōng)，數據表明，盛格列汀攝入對患者身體(tǐ)的不良影響幾乎檢測不到，低于空白(bái)組和西格列汀組。糖尿病需要長期服藥，安全性是醫生(shēng)開(kāi)處方時進行藥物(wù)選擇首先要考量的因素。此外(wài)，盡管盛格列汀半衰期長，但在I期臨床試驗中(zhōng)沒有發現殘留藥物(wù)在體(tǐ)内蓄積的情況。

而在盛格列汀與國内使用最廣泛非胰島素降糖藥二甲雙胍的藥物(wù)相關性驗證中(zhōng)，盛格列汀沒有出現與後者的藥物(wù)相互作用。

餘強博士指出，盡管國内藥企開(kāi)展國産DPP-4抑制劑新藥研究時間不短，但鮮有突破性進展，藥物(wù)安全性控制成為臨床研究推進最大(dà)的瓶頸。“其中(zhōng)，皮疹是國産DPP-4抑制劑廣泛存在，并且一(yī)直得不到解決的一(yī)種副作用類型。”然後，在盛格列汀完成的近200例I期臨床試驗患者中(zhōng)，沒有一(yī)位出現皮疹。正是漂亮的I期臨床試驗數據，讓盛世泰科得以着手啟動盛格列汀的後期臨床試驗。盛世泰科将成為國内同行中(zhōng)臨床進展最快的DPP-4抑制劑新藥研發商(shāng)。

糖尿病是全球最普遍的流行疾病之一(yī)，而中(zhōng)國糖尿病患者數量全球第一(yī)。據統計，到2017年，我(wǒ)(wǒ)國糖尿病患病人數已經高達1.14億，患病率從爆發期進入平穩期的同時，積累了大(dà)量存量患者。但國内糖尿病藥物(wù)市場卻十分(fēn)特殊，依從性用藥患者不及患病人群總數的1/4，而胰島素、雙胍類藥物(wù)等副作用極高的藥物(wù)仍然是用藥市場的主流。有數據顯示，國内重點公裡醫院糖尿病用藥處方中(zhōng)，包括DPP-4抑制劑、GLP-1受體(tǐ)激動劑、SGLT-2抑制劑在内的新型降糖藥的使用率低于10%。

随着DPP-4抑制劑等新型藥物(wù)持續進入基本醫保和各項治療指南(nán)，其市場需求将逐漸被釋放(fàng)出來。

創仿結合的“自體(tǐ)造血”模式

與生(shēng)物(wù)學家、藥物(wù)學家創辦的新藥企業會聚焦特定治療領域做垂直研究不同，化學家餘強博士的盛世泰科擁有更豐富的藥物(wù)研發管線。

“生(shēng)存，對于創新藥企業而言是最要緊的事情。”新藥研發需要海量資(zī)金投入，并且持續時間很長。如果單純依賴外(wài)部融資(zī)，将很容易在現金流的巨大(dà)壓力下(xià)導緻藥物(wù)研發擱淺。在餘博士看來，放(fàng)棄在研管線不僅對企業本身造成緻命打擊，也是對投資(zī)人的不負責任。

多年後回頭看，選擇技術壁壘較高的仿制藥研發和銷售不但為公司帶來現金流，幫助公司扛過2014年~2016年研發投入量最大(dà)的艱難時期，還起到了提高團隊研發能力的作用。盛世泰科的技術人員(yuán)經過仿制藥開(kāi)發力量後，具備了數量的藥物(wù)研發基礎能力，“與其用最高精尖的技術訓練團隊，不如依托相對成熟的藥物(wù)和技術。”目前，盛世泰科的多款罕見病首仿藥物(wù)已經實現對外(wài)轉讓或進入臨床試驗。

餘強博士指出，後續，公司還将加強抗腫瘤新藥的研發力度，形成與糖尿病藥物(wù)接近的研發實力。